Lịch sử Ma Cao có thể truy nguyên từ thời nhà Tần (221–206 TCN), khi đó khu vực nay là Ma Cao nằm dưới quyền quản lý của Phiên Ngung thuộc Nam Hải quận.[9] Các cư dân được ghi chép đầu tiên là những người đến tị nạn tại Ma Cao trước cuộc xâm lược Nam Tống của người Mông Cổ.[11] Dưới thời Nhà Minh (1368–1644), có những ngư dân nhập cư đến Ma Cao từ Quảng Đông và Phúc Kiến.

Ma Cao đã chỉ phát triển thành một khu vực dân cư lớn khi người Bồ Đào Nha đến vào thế kỷ XVI vào thời Nhà Minh.[12] Năm 1513, Jorge Álvares trở thành người Bồ Đào Nha đầu tiên đặt chân đến Trung Quốc. Năm 1535, Nhà Minh cho phép các thương nhân Bồ Đào Nha có được quyền neo tàu ở các bến cảng của Ma Cao và thực hiện hoạt động giao thương, mặc dù không có quyền ở trên bờ.[13] Khoảng 1552–1553, họ giành được sự cho phép tạm thời để lưu trữ hàng hóa trên kho được dựng trên bờ, mục đích là để hàng hóa được khô ráo;[14] họ nhanh chóng xây dựng các ngôi nhà thô sơ bằng đá quanh khu vực mà nay được gọi là Nam Loan. Năm 1557, người Bồ Đào Nha thành lập một khu dân cư lâu dài tại Ma Cao, trả 500 lạng bạc mỗi năm tiền thuê đất cho triều đình Nhà Minh.[14] Người Bồ Đào Nha tiếp tục trả tiền thuê hàng năm cho đến năm 1863 để được quyền ở tại Ma Cao.[15]

Năm 1564, Bồ Đao Nha là nước chế ngự giao thương giữa phương Tây với Ấn Độ, Nhật Bản và Trung Quốc. Tuy nhiên, niềm kiêu hãnh của họ đã bị giội một gáo nước lạnh khi chứng kiến sự thờ ơ của người Trung Hoa đối với họ. Năm 1631, người Trung Hoa hạn chế người Bồ Đào Nha giao thương tại Trung Quốc đến cảng Ma Cao.[16]

Trong thế kỷ XVII, có khoảng 5.000 nô lệ sinh sống tại Ma Cao, cùng với họ là 2.000 người Bồ Đào Nha và 20.000 người Hán.[17][18][19]

Do ngày càng có nhiều người Bồ Đào Nha đến định cư ở Ma Cao để tham gia hoạt động thương mại, họ có nhu cầu về tự quản; song điều này không thể đạt được cho đến thập niên 1840. Năm 1576, Giáo hoàng Grêgôriô XIII đã thành lập Giáo phận Ma Cao.[20] Năm 1583, người Bồ Đào Nha tại Ma Cao được cho phép thành lập một viện nguyên lão để xử lý các vấn đề khác nhau liên quan đến những hoạt động xã hội và kinh tế của họ dưới sự giám sát chặt chẽ của chính quyền Trung Quốc, song điều này không có nghĩa là chuyển giao chủ quyền.[11]

Ma Cao trở thành một thương cảng thịnh vương, song cùng với đó, nơi này đã trở thành mục tiêu chinh phục của người Hà Lan trong thế kỷ XVII, song các cuộc tấn công lặp di lặp lại này đều thất bại. Ngày 24 tháng 6 năm 1622, người Hà Lan tấn công Ma Cao với hy vọng biến nơi đây thành vùng đất do họ sở hữu, sử gọi là trận Ma Cao. Người Bồ Đào Nha đã đẩy lui cuộc tấn công này và người Hà Lan từ đó không bao giờ cố gắng chinh phục Ma Cao lần nữa. Phần lớn những người bảo vệ Ma Cao khi đó là nô lệ châu Phi, và chỉ có một vài binh sĩ và linh mục người Bồ Đào Nha. Thuyền trưởng Kornelis Reyerszoon là chỉ huy của 800 tinh binh xâm lược người Hà Lan.[21][22][23][24] Tổng đốc Hà Lan Jan Coen đã nói sau khi bị đánh bại rằng "Các nô lệ của Bồ Đào Nha tại Ma Cao phục vụ họ rất tốt và trung thành, rằng đó là những người đã đánh bại và đuổi người của ta đi vào năm ngoái", và "Người của ta nhìn thấy rất ít người Bồ Đào Nha" trong trận chiến.[25][26][27][28]

Sau Chiến tranh Nha phiến (1839–42), Bồ Đào Nha chiếm đóng hai đảo Đãng Tử và Lộ Hoàn tương ứng vào các năm 1851 và 1864. Ngày 1 tháng 12 năm 1887, triều đình Nhà Thanh và chính phủ Bồ Đào Nha đã ký kết Điều ước Hòa hảo và Thông thương Trung-Bồ, theo đó Trung Quốc nhượng quyền "chiếm giữ và cai trị vĩnh viễn Ma Cao cho Bồ Đào Nha" tuân theo các bản tuyên bố của Nghị định thư Lisboa. Bồ Đào Nha sẽ có nghĩa vụ "không bao giờ chuyển nhượng Ma Cao khi không có thỏa thuận trước với Trung Quốc", do đó đảm bảo rằng đàm phán giữa Bồ Đào Nha và Pháp (đối với khả năng đổi Ma Cao và Guinea thuộc Bồ Đào Nha với Congo thuộc Pháp) hoặc với các quốc gia khác sẽ không tiến triển – vì vậy mà các lợi ích thương mại của Anh Quốc được bảo đảm; Ma Cao chính thức trở thành một lãnh thổ dưới quyền cai trị của Bồ Đào Nha.[11]

Năm 1928, chính quyền Trung Hoa Dân Quốc của Quốc Dân đảng đã thông báo chính thức cho Bồ Đào Nha rằng họ hủy bỏ Điều ước Hòa hảo và Thông thương;[29] Hai bên ký kết một điều ước Hữu nghị và Thông thương Trung-Bồ mới để thay thế điều ước bị bãi bỏ. Ngoại trừ một vài quy định liên quan đến nguyên tắc thuế quan và các vấn đề liên quan đến thương mại, điều ước mới không làm thay đổi chủ quyền của Ma Cao và quyền cai trị của Bồ Đào Nha tại Ma Cao vẫn không thay đổi.[30]

Trong Chiến tranh thế giới thứ hai, không giống như trường hợp của Timor thuộc Bồ Đào Nha khi bị Nhật Bản chiếm đóng cùng với Timor thuộc Hà Lan vào năm 1942, người Nhật tôn trọng tính trung lập của Bồ Đào Nha tại Ma Cao. Như vậy, Ma Cao đã có một thời gian ngắn ngủi đạt được thịnh vượng về kinh tế khi là cảng trung lập duy nhất ở Nam Trung Quốc, sau khi Nhật Bản chiếm Quảng Châu và Hồng Kông. Tháng 8 năm 1943, quân Nhật bắt giữ tàu Sian của Anh tại Ma Cao và giết chết khoảng 20 lính bảo vệ. Trong tháng tiếp theo, họ yêu cầu thiết lập chế độ "cố vấn" Nhật để thay thế chiếm đóng quân sự. Kết quả là Ma Cao trở thành vùng bảo hộ ảo của người Nhật.

Khi phát hiện ra việc Ma Cao trung lập đang có kế hoạch bán nhiên liệu hàng không cho Nhật Bản, chiến đấu cơ Hoa Kỳ từ USS Enterprise đã ném bom và bắn phá nhà chứa máy bay của Trung tâm Hàng không Hải quân vào ngày 16 tháng 1 năm 1945 để triệt phá nguyên liệu. Hoa Kỳ cũng tiến hành không kích vào các mục tiêu ở Ma Cao vào các ngày 25 tháng 2 và 11 tháng 6 năm 1945. Sau khi chính phủ Bồ Đào Nha kháng nghị, vào năm 1950, Hoa Kỳ đã trả 20.255.952 Đô la Mỹ cho chính phủ Bồ Đào Nha.[31] Sự thống trị của Nhật Bản kết thúc vào tháng 8 năm 1945 với việc họ đầu hàng.

Sau khi Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa thành lập vào năm 1949, chính phủ Bắc Kinh tuyên bố Điều ước Hữu nghị và Thông thương Trung-Bồ là một "điều ước bất bình đẳng" do ngoại quốc áp đặt đối với Trung Quốc. Tuy nhiên, chính quyền Bắc Kinh đã không sẵn sàng để giải quyết, và duy trì "nguyên trạng" cho đến một thời gian thích hợp hơn.[32]

Dưới ảnh hưởng của Cách mạng Văn hóa tại Trung Quốc đại lục và tâm trạng bất mãn rộng rãi với chính phủ Bồ Đào Nha, các cuộc bạo động đã nổ ra ở Ma Cao vào năm 1966. Nghiêm trọng nhất là "sự kiện 3 tháng 12", với 6 người bị giết và hơn 200 người bị thương.[33][34] Ngày 28 tháng 1 năm 1967, chính phủ Bồ Đào Nha đã đưa ra một lời xin lỗi chính thức.

Ngay sau khi chế độ độc tài tại Bồ Đào Nha bị lật đổ vào năm 1974 tại Lisboa, chính phủ mới của Bồ Đào Nha đã xác định rằng nước này sẽ từ bỏ toàn bộ các thuộc địa hải ngoại của mình. Năm 1976, chính phủ Lisboa tái định nghĩa Ma Cao là một "lãnh thổ Trung Quốc nằm dưới sự quản lý của Bồ Đào Nha" và trao cho Ma Cao quyền tự trị ở mức độ lớn về hành chính, tài chính và kinh tế. Ba năm sau, Bồ Đào Nha và Trung Quốc đồng thuận xem Ma Cao là "một lãnh thổ Trung Quốc nằm dưới sự quản lý (tạm thời) của Bồ Đào Nha".[11][35] Chính quyền Trung Quốc và Bồ Đào Nha khởi đầu đàm phán về vấn đề Ma Cao vào tháng 6 năm 1986. Hai bên ký kết Tuyên bố chung Trung-Bồ vào năm sau, theo đó Ma Cao sẽ trở thành một đặc khu hành chính của Trung Quốc.[36] Chính phủ Trung Quốc chính thức tiếp nhận chủ quyền đối với Ma Cao vào ngày 20 tháng 12 năm 1999.[37] Từ sau khi trở về với Trung Quốc, kinh tế Ma Cao tiếp tục thịnh vượng với sự tăng trưởng liên tục của du lịch từ Trung Quốc đại lục và xây mới các casino.